Jedan od njenih prvih zapaženih nastupa bio je u filmu "Empire Records", gdje je tumačila energičnu i duhovitu mladu zaposlenicu u trgovini ploča. Iako je film najpoznatiji po soundtracku i modnim trendovima 90-ih, Zellweger je svojom karizmom i uvjerljivošću privukla pozornost kritike i publike. Uz nju, u filmu su glumili i Liv Tyler i Johnny Whitworth.

U filmu "Jerry Maguire", gdje je glumila uz Toma Cruisea, Renée je osvojila srca gledatelja kao odana i simpatična partnerica naslovnog junaka.

Njezina rečenica "You had me at hello" postala je kultna, a uloga joj je donijela nominaciju za SAG nagradu i nagradu Critics’ Choice za najbolju novu glumicu.

Komedija "Nurse Betty" donijela joj je Zlatni globus za najbolju glumicu u kategoriji mjuzikla ili komedije.

U ovoj crnohumornoj priči tumači konobaricu koja, nakon što svjedoči zločinu, bježi u svijet svojih omiljenih sapunica i postaje medicinska sestra u zabludi. Njezina izvedba donijela je mješavinu komičnosti i dirljive emotivnosti.

Najikoničnija uloga u karijeri svakako joj je "Bridget Jones’s Diary". Kao simpatična, nespretna i duhovita Bridget, Renée je savršeno utjelovila običnu ženu s kojom se publika može poistovjetiti.

Kroz nastavke ove popularne franšize pokazala je širok raspon emocija i nevjerojatnu autentičnost koja je i danas čini omiljenom.

Mjuzikl "Chicago" donio joj je novu dimenziju karijere, gdje je u ulozi Roxie Hart pokazala iznimne pjevačke i plesne sposobnosti.

Uz Catherine Zeta-Jones i Richarda Gerea, Zellweger je briljirala u ovoj glamuroznoj priči o ambiciji i slavi te zaradila brojne nominacije, uključujući Oscara.

U povijesnoj drami "Cold Mountain" Renée je briljirala u ulozi pragmatične farmerice koja pomaže liku kojeg tumači Nicole Kidman tijekom Američkog građanskog rata.

Ova uloga joj je donijela prvog Oscara, a njena izvedba bila je hvaljena zbog snažne emocionalne dubine i autentičnosti.

U biografskom filmu "Miss Potter", Zellweger je utjelovila slavnu spisateljicu Beatrix Potter, donoseći njezinu priču o uspjehu i samopouzdanju u svijetu izdavaštva.

Ponovno je briljirala sa svojim britanskim naglaskom, a uz nju je u filmu glumio i Ewan McGregor. Njezina suptilna i osjećajna interpretacija osigurala joj je još jednu nominaciju za Zlatni globus.

Jedan od vrhunaca njezine karijere bila je uloga Judy Garland u filmu "Judy", koji prati posljednje godine života slavne pjevačice i glumice.

Njezina dirljiva i iznimno vjerna interpretacija donijela joj je drugi Oscar, a njezina izvedba pjesama i prikaz emocionalne krhkosti slavne umjetnice oduševili su i kritičare i publiku.