Zapravo je uloga u seriji „Buffy, ubojica vampira“ ta koja je ovu glumicu predstavila svijetu i učinila ju prepoznatljivom diljem planete. Serija se emitirala od 1997. do 2003., a za svoju je ulogu Buffy Sarah Michelle dobila čak pet nagrada Teen Choice kao i nominaciju za Zlatni globus. Zanimljivo je da je tu ulogu dobila sasvim slučajno, jer je bila prijateljica sa scenaristom serije kojem je jednog popodneva pomagala prepraviti scenarij. Tako mu je čitala tekst koji je on napisao, a on se oduševio njezinom uvjerljivošću te je tražio producente da upravo ona postane kultna Buffy, borkinja protiv okultnih sila zla i vampira koji napadaju ljudski svijet. Danas se lik Buffy, ženske ubojice vampira i heroine s TV ekrana, smatra jednim od sto najvažnijih i najslavnijih ženskih show business fiktivnih likova u povijesti zabavljačke industrije SAD-a. Mnogi su obožavali Buffy jer je izgledala slatko i nevino, a istovremeno je bila odvažna i hrabra te je tako njezin lik prkosio steotipima o ženama koje obično u takvim žanrovima uvijek treba spašavati muški junak. Buffy je bila junakinja sama za sebe, a Sarah Michelle ju je savršeno utjelovila.